Нобелевская премия и гипоксия: как на этом может заработать курорт Сочи?!

Недавно на странице в VK туроператора «Здоровый мир – Сочи» вышел пост (ссылка) о Нобелевской премии 2019 года, присуждённой за исследования реакции клеток на нехватку кислорода. Трое лауреатов – два американца и один британец – в течение десяти лет по крупицам восстанавливали механизм того, как клетки ведут себя в стрессовой ситуации и как они посылают сигнал бедствия наружу, в кровь и окружающие ткани.

Журналисты редакции решили более подробно погрузиться в тему и теперь убеждены, что об этом нужно знать очень многим. Как в Сочи, так и во всей стране. Речь не только про пользу для здоровья нашим согражданам, но и про хорошие бизнес-перспективы для курорта. Впрочем, давайте обо всём по порядку.

Сигнал тревоги

О том, что кислород необходим для существования большинства организмов на Земле, пишут в школьных учебниках. Рассказывают и о том, как кровеносная система регулирует работу дыхания, – за это открытие Нобелевскую премию присудили ещё в 1938 году. В сонной артерии есть скопления чувствительных клеток, реагирующих на концентрацию кислорода в крови. Если она снижается, то эти клетки выбрасывают нейромедиаторы, заставляющие лёгкие дышать активнее, а сердце – биться быстрее.

В 1980-х годах обнаружилось, что количество кислорода в крови небезразлично ещё и почкам. Как только его становится недостаточно, почки выделяют гормон эритропоэтин. Он действует на красный костный мозг, ускоряя образование эритроцитов, чтобы в кровь «помещалось» больше кислорода.

Эритропоэтин выделяется, например, когда человек поднимается высоко в горы, где воздух разрежен и содержит меньше кислорода. Сейчас его иногда используют в качестве допинга спортсмены, чтобы повысить ёмкость крови и усилить газообмен. Но иногда эритропоэтина не хватает, например при почечной недостаточности, и тогда у человека развивается анемия – в крови снижается число эритроцитов, а клетки задыхаются без кислорода.

Продолжая исследования своих предшественников, Грегг Семенца (Gregg Semenza) из Университета Джонса Хопкинса занялся изучением гена эритропоэтина (EPO). Он пытался вычислить недостающее звено между концентрацией кислорода и работой (экспрессией) гена ЕРО. Семенца искал регуляторную область, которая запускает экспрессию гена в ответ на гипоксию.

В 1991 году поиски увенчались успехом: искомой областью оказался маленький участок перед началом гена. В то же время сэр Питер Рэтклифф (Peter Ratcliffe) из Оксфорда независимо пришёл к тому же выводу: он показал, что если ген ЕРО вместе с этим небольшим регуляторным участком пересадить в клетки опухоли печени, то они тоже начинают производить эритропоэтин в ответ на кислородное голодание.

Два года спустя Семенца выделил белковый комплекс, запускавший работу ЕРО, и назвал его HIF – hypoxia-inducible factor, то есть фактор, индуцированный гипоксией. А потом оказалось, что HIF связывается с ДНК во всех клетках человеческого организма. В 1993 году группа Семенцы одновременно с коллективом Рэтклиффа обнаружила, что в любой клетке экспрессия генов изменяется при гипоксии. Сейчас известно около 300 генов, работа которых зависит от концентрации кислорода.

Но что это даёт на практике?

Во-первых, уже сейчас понятно, как можно сделать лекарство от рака.

В 1995 году Уильям Кэлин (William Kaelin) из Института рака Дана-Фарбер занимался загадкой болезни Гиппеля-Линдау. Это редкое генетическое заболевание, которое встречается примерно один раз на 36 тысяч новорождённых, а проявляется как склонность к развитию опухолей – гемангиобластомы, ангиомы, почечной карциномы и других.

Кэлин доказал, что причиной болезни является мутация в гене VHL (von Hippel-Lindau-supressor). Он также заметил, что в отсутствие белка VHL в клетках начинали работать те же гены, что и при гипоксии.

В то время уже было известно, что VHL может быть как-то связан с протеасомами. А в 1999 году обнаружилось, что VHL и HIF могут взаимодействовать, но только в присутствии кислорода. И пару лет спустя Рэтклифф и Кэлин независимо друг от друга нашли между ними связь.

Оказалось, что в клетке есть ферменты – пролил-гидроксилазы, использующие кислород, чтобы навесить на HIF дополнительные ОН-группы. После этого белок HIF меняет свою форму и лучше связывается с белком VHL, который тащит его на верную «смерть» в протеасому. В отсутствие кислорода вся эта цепочка не работает, HIF «остаётся в живых» и отправляется в ядро, чтобы повлиять там на экспрессию генов. Пазл сложился.

После того как учёным удалось собрать воедино весь каскад, с помощью которого клетка отвечает на отсутствие кислорода, стало понятно, что опухоли могут использовать его в своих целях. Ведь раковым клеткам, чтобы расти, необходимы кислород и питательные вещества, а следовательно, требуются сосуды. Многие опухоли буквально «паразитируют» на белке HIF: они заставляют его работать постоянно, клетки раз за разом подают сигнал тревоги и вызывают рост сосудов в окружающей ткани.

Сегодня открыты сразу несколько способов заглушить этот мнимый сигнал тревоги. Вещества, блокирующие работу HIF на разных стадиях, от построения белка до перемещения в ядро и связывания с ДНК, фактически работают как «внутриклеточная совесть» и тормозят рост раковых клеток.

Многие из этих веществ сейчас находятся на разных стадиях клинических испытаний. Их тестируют как в одиночку, так и вместе с другими методами лечения опухолей: блокада HIF мешает раковым клеткам пережить стресс от радио- или химиотерапии.

Но есть ситуации, когда совесть становится слишком суровой и не даёт клеткам подать сигнал тревоги – например, у пациентов с почечной недостаточностью или анемией. В их случае необходимо, наоборот, усилить работу HIF. Для этого сейчас существуют препараты, блокирующие пролилгидроксилазы и не дающие им в присутствии кислорода навесить роковую метку на HIF. В настоящее время они тоже проходят клинические тестирования, большинство из них – уже в третьей фазе, а значит, скоро могут появиться на рынке.

А теперь о том, почему это важно для курорта Сочи и Красной Поляны!

Всё просто! Поездки из Сочи (расположенного на уровне моря) в Красную Поляну (горный курорт) фактически являются естественной и дозированной гипоксической тренировкой – то есть тренировкой организма через полезную нехватку кислорода.

Давайте попробуем вместе сформулировать это в виде конкретных тезисов, которые каждый потом сможет взять на вооружения для себя и своих близких:

1. Гипоксия как «двигатель клеточной судьбы»

В тексте выше прямо сказано: «Нехватка кислорода может не только угрожать жизни клеток, но и служить двигателем клеточной судьбы» и «Небольшой стресс может работать как позитивный стимул, “встряска”, заставляющая клетку размножаться и дифференцироваться». Поездка в горы, где воздух разрежен, создаёт именно такой контролируемый стресс.

2. Запуск механизма HIF (фактора, индуцированного гипоксией)

Когда вы поднимаетесь в Красную Поляну, в ваших клетках включается механизм, открытый учёными, получившими Нобелевскую премию. Белок HIF (гипоксия-индуцируемый фактор) перестаёт разрушаться и запускает работу около 300 генов, отвечающих за адаптацию.

3. Увеличение эритропоэтина (продукция крови)

Наука подчёркивает: эритропоэтин выделяется, «когда человек поднимается высоко в горы, где воздух разрежен… чтобы повысить емкость крови и усилить газообмен». Регулярные поездки из Сочи (нормоксия) в Поляну (гипоксия) заставляют почки активнее производить этот гормон, что ведёт к росту числа эритроцитов. В результате кровь становится более «ёмкой» и эффективно разносит кислород.

4. Улучшение регенерации и даже памяти

Исследования, приведённые в тексте, показывают неожиданные эффекты активации HIF:

• «Под действием ингибиторов пролилгидроксилаз (то есть в условиях повышенной активности HIF) у мышей лучше регенерируют ткани».
• «С помощью такой же активации HIF удалось улучшить память у здоровых мышей».

Таким образом, поездки в горы могут ускорять восстановление тканей и когнитивные функции.

5. Естественная альтернатива лекарствам

В тексте выше описаны препараты, блокирующие пролилгидроксилазы, чтобы «обмануть» клетку и заставить её думать, что кислорода мало. Поездка в Красную Поляну делает то же самое, но естественным путём: вы дышите разреженным воздухом, и ваши собственные пролилгидроксилазы перестают убивать HIF, давая организму команду на оздоровление.

Вместе резюме

Поездки из Сочи в Красную Поляну полезны, потому что перепад высот создаёт периодическую гипоксию. Это запускает древний механизм выживания: организм не задыхается, а тренируется – учится эффективнее использовать кислород, обновлять кровь, регенерировать ткани и даже лучше соображать, без всяких лекарств. Это та самая гипоксия, которая оказывается полезнее постоянного избытка кислорода (важно именно менять приморский отдых на поездки в горы).

Как думаете, стоит ли представителям курортного бизнеса, врачам и всем, кто причастен к этой сфере, взять данную информацию на вооружение и использовать для продвижения курорта Сочи и Красной Поляны в целях привлечения туристов на оздоровительные программы?!